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[摘要] 该文对1986—2016年度国家自然科学基金中医药肿瘤领域研究项目资助情况进行回顾，从资助数量、资助经费、资助类别以及项目的主要研究内容等方面概述资助项目的特点，同时为项目申请提出建议，旨在为相关领域基金申请者提供参考。
[关键词] 国家自然科学基金； 中医药； 肿瘤； 资助
[Abstract] In this paper， the funding situation of traditional Chinese medicine oncology research projects supported by National Natural Science Fund from 1986—2016 was reviewed. The characteristics of funded projects were summarized from funding amount， funding expenses， funding category， and the main research contents of projects， etc. At the same time， the main problems in the projects were analyzed in this paper， in order to provide reference for the relevant fund applicants.
[Key words] National Natural Science Foundation of China； traditional Chinese medicine； tumor； fund
国家自然科学基金委员会（National Natural Science Foundation of China，NSFC）自1986年成立以来，一直非常重视中医药领域的研究发展，设立了专门的申请代码用于支持该领域的基础研究。截止到2016年底，NSFC已资助中医药领域各类项目12 400余项，资助经费逾45亿元。
肿瘤的防治一直是世界瞩目的难题，中医药对肿瘤的防治作用日益受到国内外学者的重视，相关基础研究也逐步发展起来。本文对NSFC 1986—2016年度中医、中药、中西医结合3个学科申请代码下资助的肿瘤领域研究项目进行简要分析，以期了解中医药肿瘤领域的资助概况，为该领域基金申请人提供参考。
1 中医药肿瘤领域研究项目资助概况
1.1 整体情况
1986—2016年度中医药肿瘤领域的资助项目共计1 136项，资助总经费40 553.5万元，其中中医学科资助395项，资助经费15 223.4万元；中药学科资助453项，资助经费14 969.6万元；中西医结合学科资助288项，资助经费10 360.5万元。30年来，中医药肿瘤领域获得资助的项目无论项数还是經费，都呈不断增长趋势，尤其是2000年后更加明显。1987年度，中医药肿瘤领域获资助项目仅为3项，资助经费8万元，仅占该领域资助总经费的0.02%；2016年度，中医药肿瘤领域获资助项目达161项，资助经费6 307万元，占该领域资助总经费的15.55%，见图1，2。
2014年前经费包括直接费用和间接费用，从2015年开始只包括直接费用（图4同）。
1.2 项目的资助类别分布
在这些获资助的项目中，面上项目、青年科学基金项目、地区科学基金项目（简称面青地项目）在资助项目数量及资助经费上所占比例较大，见图3。1986—2016年度，中医药肿瘤领域获资助的面青地项目共1 099项，占该领域资助项目总数的96.74%，资助经费38 825.2万元，占该领域资助经费总额的95.74%。其中，面上项目605项，资助经费26 283.7万元；青年科学基金项目381项，资助经费7 765.5万元；地区项目113项，资助经费4 646万元，见图4。
重大研究计划是面向国家重大战略需求和重大科学前沿设立的资助类别，旨在提升我国基础研究原始创新能力，通过顶层设计，凝练科学目标，凝聚优势力量，形成具有相对统一目标或方向的项目集群；重点项目支持从事基础研究的科学技术人员针对已有较好基础的研究方向或学科生长点开展深入、系统的创新性研究。目前中医药肿瘤领域已资助重大研究计划培育项目5项和重点项目2项。
人才是科学研究的基础，是学科建设的中坚力量，是推动学科发展的保障。NSFC已建立了青年科学基金、地区科学基金、优秀青年科学基金、国家杰出青年科学基金、创新研究群体等一系列发现和培养创新人才的资助体系。其中，优秀青年科学基金和国家杰出青年科学基金旨在培养和造就一批有望进入世界科技前沿的优秀学术骨干和学术带头人。目前，中医药肿瘤领域已有2人分别获得优秀青年科学基金和国家杰出青年科学基金项目。
2 中医药肿瘤领域资助项目的研究现状
2.1 项目的主要研究对象
资助项目对肿瘤的研究多集中在肝癌、肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌等常见恶性肿瘤，约占中医药肿瘤领域资助项目总数的49.03%。也有部分项目关注了非常见肿瘤，如骨髓瘤、甲状腺癌、白斑癌、肾癌等，见表1。
2.2 项目的主要研究内容
早期中医药肿瘤领域申请项目多以单纯的中药抗肿瘤活性研究为主，而目前项目的研究范围已涵盖肿瘤的中医病因病机、证候基础、治则治法、治未病等中医特色内容以及肿瘤流行病学、肿瘤免疫学、肿瘤复发与转移、肿瘤生物治疗、肿瘤干细胞等多学科交叉的诸多方向。从资助项目的总体研究内容及思路上看，中医药肿瘤领域的基金项目总体可以归纳为以下几种类型。
2.2.1 中医药理论的现代研究 病因病机：中医学者就癌毒、痰邪、瘀血、气郁、正虚等阐释肿瘤病因病机的中医学术观点进行深入的探讨和机制研究，逐渐形成行业内共识。项目“基于肿瘤微环境的‘癌毒’病机的生物学基础研究”从整体多维的角度观察分析以肿瘤细胞和肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞、相关细胞因子为代表的肿瘤微环境的机制与“癌毒”病机的关系，探讨“癌毒”病机的生物学基础，诠释“癌毒”病机理论的科学内涵，为运用“癌毒”病机理论指导中医药抗肿瘤提供科学依据[1]。
辨证分型：辩证论治是中医药防治肿瘤的特色和精髓，NSFC一直鼓励遵照循证医学的原则，根据中医药现代研究的发展情况，完善中医肿瘤的辩证分型等中医临床疗效评价方法学的探讨。项目“CHEK2基因功能区SNP与三阴性乳腺癌中医体质、证型分布规律、凤膏疗效的关联分析及其功能研究”将辨体质与辨证型相结合，探讨CHEK2基因功
能区SNP与中医体质特性、证型分布规律及中医药临床疗效之间的关系，为探寻中国三阴性乳腺癌人群特有的遗传易感性多态性位点开辟新的途径[2]。
治则治法：从血管生成、上皮间质转化、免疫抑制、肿瘤微环境、自噬、基因表达等等多层次、多角度，运用多学科理念、方法、技术与手段进行跨学科协作研究，探讨中医扶正解毒、活血化瘀、消癥散结及针灸等不同治则治法对肿瘤的作用机制。项目“扶正解毒法对Ang-Tie2介导的TEMs在肿瘤免疫抑制微环境下血管重塑的调控研究”采用带瘤和术后复发转移模型，观察扶正解毒法对促血管生成素（angiopoietin，Ang）-酪氨酸激酶受体2介导的单核/巨噬细胞（Tie2 expressing monocyte/macrophages，TEMs）在肿瘤免疫抑制微环境下血管重塑的影响，从调控免疫抑制细胞和肿瘤细胞非折叠蛋白反应抑制血管生成的新视角，进一步揭示扶正解毒法防治肿瘤复发转移的分子机制[3]。
中药功效：此类项目在研究过程中以中药单体或复方为主要研究对象，结合中医理论对中医药抗肿瘤的机制进行探讨，以期阐明中医药抗肿瘤的机制。如项目“白花蛇舌草调控肠道肿瘤Wnt信号通路的研究”，考察了清热解毒、消痈散结中药白花蛇舌草抗肠道肿瘤的作用，并发现该药通过抑制Wnt信号通路活性从而抑制结肠肿瘤干细胞分化的作用机制，为白花蛇舌草治疗肿瘤提供一定的依据[4]。
2.2.2 中医药抗肿瘤机制研究 防治癌前病变：不典型增生性病变，并非必然发展成癌，其中多数可以被逆转，只有小部分在一定的促癌因素作用下发展成癌。因此癌前病变的预防、阻断、逆转是预防恶性肿瘤的重要方式。项目“葛花解酲方对乙醇性HBV转基因小鼠肝癌前病变相关基因的影响及对Wnt/β-catenin信号转导通路的调控作用”验证健脾法在肿瘤防治中的作用，阐明葛花解酲方对肝癌前病变癌基因表达的影响及对Bcl-7402肝癌细胞Wnt/β-catenin信号转导通路的调控作用，探讨了葛花解酲方阻断和逆转肝细胞癌变病理进程的机制[5]。
抗肿瘤血管生成：肿瘤微环境下血管生成是肿瘤治疗失败和转移复发的重要影响因素。项目“益气化瘀解毒方药配伍对人肝癌细胞鸡胚移植瘤血管生成调节机制的研究”观察细胞系促血管生成特点以及中药复方不同功效中药含药血清对该模型血管生成的影响，揭示"益气化瘀解毒"方药对肝癌血管生成的作用机制[6]。项目“绿茶提取物EGCG抗肺癌血管生成潜在靶点HIF-1α的研究”探讨表没食子儿茶素没食子酸酯[（-）-epigallocatechin-3-gallate，EGCG]对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等下游基因表达的影响是否具有低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）依赖性等问题，为EGCG的抗肺癌机制研究提供新的思路、发现新的靶点[7]。
调控肿瘤微环境：肿瘤微环境是肿瘤发生、发展的重要因素。项目“肺瘤平膏调控肿瘤微环境炎性网络防止肺癌转移的机制研究”以肿瘤微环境炎性信号网络为切入点，系统探究肺瘤平膏调控炎性信号网络的关键因子和关键通路对上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、细胞外基质（extracellular ma-trix，ECM）等的影响，进一步明确肿瘤炎性微环境对肺癌侵袭转移的影响，揭示肺瘤平膏调控肿瘤炎性微环境防止肺癌转移的可能靶点和机制[8]。项目“扶正消癥方重建免疫微环境抑制上皮性卵巢癌恶性行为的机制研究” 分析肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）表型對人卵巢癌细胞SKOV-3的EMT诱导作用及扶正消癥方的干预作用，明确上皮性卵巢癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）免疫微环境促进卵巢癌细胞侵袭、增殖、迁移的可能相关机制，以验证“扶正消癥方抗肿瘤作用与重建EOC微环境有关”的假说。
抗肿瘤转移：项目“基于PTEN-PI3K-AKT/SGK1通路探讨清热解毒法中药复方及其组分配伍治疗肝癌的分子机制” 提出PTEN-PI3K-AKT/SGK1通路是黄连-大黄-肉桂有效组分配伍发挥抑癌作用的重要途径的假说[9]。项目“益气活血解毒中药化瘀丸通过肝素酶途径对血小板介导肿瘤细胞转移的干预作用研究”从影响肝素酶含量和活性进而干预血小板介导的肿瘤转移角度阐释"益气活血解毒法"抗肿瘤的科学原理[10]。项目“基于治未病理论探讨葛根散通过SDF-1/CXCR4轴干预结直肠癌肝转移的作用及机制”从调控肝脏微环境的角度探讨中医药对肿瘤转移的作用，并从SDF-1/CXCR4轴与Toll 样受体信号通路的关系探讨其作用机制[11]。
2.2.3 中医药对肿瘤治疗的增效减毒研究 逆转耐药：多药耐药是导致肿瘤化疗失败和复发的重要因素，逆转化疗耐药为抗癌研究的热点。项目“从调控miRNA及凋亡相关靶基因探讨清胰化积方逆转胰腺癌化疗耐药的机理”发现清胰化积方通过调控miRNA及凋亡相关靶基因/蛋白表达，诱导耐药胰腺癌细胞的凋亡而实现逆转化疗耐药[12]。项目“基于多药耐药性肿瘤细胞线粒体复合酶Ⅰ的ND2亚基为靶标的四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的研究”发现对多药耐药性肿瘤具高选择性的番荔枝内酯结构类型，从中药中获得高活性的抗多药耐药性肿瘤药物候选物[13]。
减少放疗副作用：中医药提高放疗敏感性及减轻放疗副作用的研究是贴近临床的科学研究。项目“复方苦参注射液对进展期直肠癌放疗患者Stat3/HIF-1α通路作用的分子机制研究”发现复方苦参注射液可能通过抑制NF-κΒ，IL-8，C-myc，HIF-1α来干扰Stat3/HIF-1α信号通路来增强肿瘤射线敏感性，而起到增效减毒的作用[14]。项目“Nrf2/ARE通路：唐古特大黄多糖预防辐射肠损伤的可能靶点”发现唐古特大黄多糖组分1能够诱发Nrf2活化转位入核，推测Nrf2/ARE通路可能是放射性肠炎预防的新靶点[15]。
减少化疗副作用：恶性肿瘤患者化疗后骨髓抑制发生率在80%以上，限制了化疗的应用，影响了疗效，并发症多而且严重，目前西医尚无有效的预防措施。项目“针灸抗CTX化疗小鼠骨髓抑制的notch信号调控研究”利用生物芯片筛选、实时荧光定量PCR法验证CTX化疗荷瘤小鼠与非荷瘤小鼠骨髓造血细胞中Notch信号网络相关差异基因，阐释针灸对抗化疗药物不良反应综合效应的微观机制[16]。项目“生姜抗化疗呕吐作用机理研究”发现生姜能通过拮抗 5-HT3 受体，从而达到抑制化疗呕吐的作用[17]。
2.2.4 中医药与新技术结合 纳米技术：项目“整合素αvβ3靶向性人参皂苷Rg3纳米微粒抑制肺癌血管新生及增殖的作用及机制研究”利用肺癌组织高表达与肿瘤血管新生及增殖有关的αvβ3基因的特点，运用cRGD-聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸载体物理包载20（R）-人参皂苷Rg3，形成纳米缓释微粒，增加药物的被动靶向性，同时利用cRGD肽对αvβ3基因的特异性识别和结合作用，将药物运送到高表达αvβ3基因的肿瘤局部，充分发挥药物的主动靶向性，为新型、高效抗肿瘤中药的设计、研制提供新思路[18]。
新数字模型：项目“基于机器学习名老中医诊治肺癌认知模型构建研究”以朴炳奎诊治肺癌大样本医案数据为切入点，借助WEKA机器学习软件，通过不同学习方法，以“条件概率”等量化结果表示出中医“病-证-症-法-方-药”整体思维在各自网络关系中的贡献度，构建朴炳奎诊治肺癌核心学术思想、扶正培本治则、辨病、辨证、立法、处方、用药经验等具体认知模型，并引入测试集评价、主观评价对认知模型开展仿真应用与优化研究，以期探索中医“经验”向“知识”转化途径和方法，为开发肿瘤防治名老中医临床决策系统提供基础[19]。
3 项目申请建议
3.1 把握前沿、选题精准
肿瘤领域的发展日新月异，所以肿瘤领域的科研选题应当关注和把握当前肿瘤研究的前沿动态，将切入点与临床上或实验中遇到的科学问题相结合，精准选题，避免牵强附会，盲目追求热点。
3.2 理论指导、中西并重
中医中药学科以突出中医药优势、发展中医药学理论为宗旨，主要资助中醫学、中药学和中西医结合领域的基础研究和临床基础研究。因此，中医药肿瘤领域的科学研究必须是在中医理论指导下的，重点关注以中医药或民族医药基础理论为切入点的现代内涵研究，强调中医特色、中西医并重，避免无中医药或民族医药理论支撑的项目申请。
3.3 鼓励创新、避免生搬
NSFC鼓励以科学问题为导向，引进医学科学及其他科学前沿领域的理论、方法与技术，不断创新研究思路和研究方法，把中医药的基础研究与相关新兴学科的理论及研究思路有机结合，促进中医药基础理论的继承、发展和创新。注意有机结合，避免高精尖指标的盲目堆砌、生搬硬套。
4 结语
中医药肿瘤领域科学研究得到了快速的发展，但在重大项目领域布局、杰出人才培养等方面尚显不足。同时，中医药治疗肿瘤特色、理念及名老中医经验研究还较少。如何利用现代科学技术，结合中医理论，开拓中医药肿瘤领域的科研思路和方法，探索中医药防治肿瘤的规律，进一步证实中医药防治肿瘤的疗效以及如何配伍有效抗癌中药等都是未来应该关注的领域。
[参考文献]
[1] 沈政洁，程海波，沈卫星，等.肿瘤炎性微环境与“癌毒”病机相关性探讨[J].北京中医药大学学报，2015，38（1）：14.
[2] 罗莉，王定雪，唐东昕，等.三阴性乳腺癌患者中医体质类型及其与TOP2A基因表达关系调查[J].贵阳中医学院学报，2015，37（6）：78.
[3] 宋卓，苏春雨，徐竞男，等.扶正解毒法防治胃癌的理论基础及循证依据[J].中医杂志， 2016，57（10）：829.
[4] 史玉荣，徐海波，石梦莹，等.白花蛇舌草通过Wnt信号通路抑制结肠肿瘤干细胞分[J].中药药理与临床，2015，31（1）：133.
[5] 郭斌，唐东昕，龙奉玺，等.葛花解酲方对乙醇性 HBV 转基因小鼠肝癌癌前病变细胞周期调控因子表达的影响[J].北京中医药大学学报，2015，38（11）：745.
[6] 曾普华，郜文辉，潘敏求，等.益气化瘀解毒方及拆方对人肝癌HepG2裸鼠移植瘤和HIF1α、E-cad表达的影响[J].辽宁中医杂志， 2014，41（9）：2004.
[7] Li X， Feng Y， Liu J，et al. Epigallocatechin-3-gallate inhibits IGF-I-stimulated lung cancer angiogenesis through down regulation of HIF-1α and VEGF expression[J]. J Nutrigenet Nutrigenomics， 2013， 6（3）：169.
[8] 陈赐慧，李卫东，刘瑞，等.肺瘤平膏抑制肺癌A549细胞增殖及炎性肿瘤微环境下的迁移和侵袭[J].浙江中医药大学学报，2015，39（8）：576.
[9] 刘小美，潘志强，方肇勤，等.黄连-大黄-肉桂复方对肝癌细胞增殖及 PTEN-PI3K-AKT/SGK1信号通路的影响[J].上海中医药大学学报，2016，30（109）：50.
[10] 马雪曼，于明薇，张甘霖，等.化瘀丸通过血小板介导的肝素酶途径对4T1乳腺癌的抑制作用[J].中国药理学与毒理学杂志，2016，30（10）：1064.
[11] 唐东昕，杨柱，龙奉玺.葛根散对结直肠癌小鼠模型肝脏微环境ICAM-1表达的影响[J].时珍国医国药，2012，23（9）：2213.
[12] Zhang J， Wang P， Ouyang H， et al.Targeting cancer-related inflammation： Chinese herbal medicine inhibits epithelial-to-mesenchymaltransition in pancreatic cancer[J].PLoS ONE， 2013， 8（7）：e70334.
[13] Yuan Fei， Bai Ganggang， Chen Yong， et al.Structure-activity relationships of diverse ACGs against multidrug resistant human lung cancer cell line A549/Taxol[J].Bioorg Med Chem Lett， 2015， 25（4）：787.
[14] 尹卫华，盛建文，夏红梅，等.复方苦参注射液对直肠癌放疗患者外周血sIL-2R 和 IL-8水平影响的研究[J].环球中医药，2013，6（2）：100.
[15] 刘琳娜，张甜，石磊，等.唐古特大黄多糖组分1对大鼠急性放射性肠损伤的保护作用[J]. 胃肠病学和肝病学杂志，2015，24（4）：414.
[16] 路玫，于冬冬，曹大明，等.针灸对环磷酰胺小鼠骨髓细胞DNA切除修复蛋白DNA聚合酶β的调节作用[J].中华中医药杂志，2015，30（2）：527.
[17] 胡许欣，张科卫，楚玉.生姜抗化疗呕吐有效部位筛选及其活性研究[J].时珍国医国药， 2016， 27（1）：1.
[18] 耿良，行书丽，俞静，等.人参皂苷Rg3和PEG-PLGA-Rg3纳米微粒抑制肺癌血管新生的体内实验研究[J].中华中医药杂志，2014，29（2）：601.
[19] 花宝金.朴炳奎治疗恶性肿瘤经验撷萃[M].北京：中国中医药出版社，2015.
[责任编辑 张宁宁]